Né en 1970 à Liverpool dans une famille d'origine irlandaise installée dans le nord de l'Angleterre depuis la fin du XIXᵉ siècle, il grandit dans un environnement ouvrier qui façonne durablement sa vision politique. Très jeune, il rejoint le Parti travailliste, dont il devient militant dès l'âge de quatorze ans.
Après des études à l'université de Cambridge, il rencontre celle qui deviendra son épouse, Marie-France, une Néerlandaise surnommée « Frankie ». Le couple choisira toujours de vivre dans le nord de l'Angleterre plutôt qu'à Londres, même lorsque Burnham siège comme député à Westminster.
Élu à la Chambre des communes en 2001, il gravit progressivement les échelons du Parti travailliste en occupant plusieurs fonctions ministérielles sous les gouvernements de Tony Blair puis de Gordon Brown, notamment dans les domaines de la Santé, de la Culture et des Affaires sociales.
En 2017, il quitte Westminster pour devenir maire du Grand Manchester. Ce choix, inhabituel pour un responsable politique de premier plan, traduit déjà sa volonté de défendre davantage les collectivités locales que le pouvoir central londonien.